بولوس پمفیگوئید یا پمفیگوئید تاولی یک بیماری پوستی

 

بولوس پمفیگوئید (BP) با مشخصات بالینی تاول‌های خارشی شدید روی پوست ملتهب یا غیرملتهب تظاهر می‌یابد. اندازه‌ی این ضایعات از وزیکول‌های کوچک (1–5 mm) گرفته تا تاول‌های چند سانتی‌متری متغیر است. بیماران پمفیگوئید تاولی ضایعات پوستی دیگری، از جمله درماتیت کهیری یا اگزماتوز هم نشان می‌دهند. تاول روی هر نقطه‌ای از پوست به وجود می‌آید اما اغلب روی اندام‌ها، کشاله‌ی ران و زیربغل است.

ضایعات مخاطی دهانی و چشمی در BP نادر است، برخلاف بیماران مبتلا به پمفیگوئید غشای مخاطی (پایین را ببینید) که در آن ضایعات مخاطی غالب هستند.

بیشتر بیماران بولوس پمفیگوئید  بالای 60 سال هستند، اما این بیماری مختص بازه‌ی سنی خاصی نیست. همراهی BP با سایر بیماری، شامل بیماری عصبی، دیابت شیرین، پسوریازیس، بیماری‌های خودایمنی و بدخیمی، گزارش شده است. مطالعات اخیر پیشنهاد کرده‌اند که تنها بیماری عصبی واقعاً شایع‌تر است، و در بین بیماران BP دو برابر بیشتر دیده می‎شود.²⁵ BP مرتبط با دارو به رسمیت شناخته می‌شود که فورزماید و فناستین مقصر اصلی آن‌ هستند. پمفیگوئید تاولی با نور فرابنفش و پرتوتابی درمانی نیز مرتبط شناخته شده است. در کل، پیش‌آگهی BP با بقای 1 ساله در 90% بیماران در ایالات متحده خوب است. نرخ مرگ و میر بیشتر در اروپا گزارش شده اما علت این تفاوت فعلاً معلوم نیست.

بیوپسی از یک ضایعه‌ی ابتدایی BP می‌تواند چندین الگوی متفاوت سازگار با ظاهر پلی‌مورفیک این جوش را نشان دهد. یافته‌ی کلاسیک یک تاول ساب‌اپیدرمال با ارتشاح التهابی درمال است که غالباً از ائوزینوفیل با تعدادی لنفوسیت، هیستوسیت و نوتروفیل تشکیل شده است. اپیدرم روش این تاول اغلب با موارد غیرعادی حداقلی، دست نخورده باقی می‌ماند، برعکس حفره‌ی تاول از سلول‌های التهابی پر می‌شود. بعضی اوقات سلول غالب نوتروفیل است یا ضایعه‌ای با تعداد کمی سلول التهابی به وجود می‌آید.

گاهاً تنها یک ادم اپیدرمال خفیف با ارتشاح ائوزینوفیلی بدون تاول دیده می‌شود. بافت‌شناسی پلی‌مورفیک پمفیگوئید تاولی به این معناست که تشخیص این بیماری، تنها با اتکا به یافته‌های بافت‌شناسی و بالینی امکان‌پذیر نیست.

تشخیص بولوس پمفیگوئید  را می‌توان با ایمونوفلورسانس مستقیم پوست دور ضایعه تأیید کرد. بیش از 90% بیماران مبتلا به پمفیگوئید تاولی رسوب خطی C3 در پیوستگاه درم-اپیدرم (DEJ) دارند، در حالی که، 70-90% رسوب‌های IgG را در DEJ نشان می‌دهند. در بعضی از بیماران، تنها C3 در پوست مشاهده می‌شود. در 70-90% بیماران مبتلا به BP، IgG در گردش خون وجود دارد و با یک الگوی خطی به DEJ پوست نرمال انسان اتصال می‌یابد. تیتر آنتی‌بادی Anti-BP180 (BPAG2) فعالیت بیماری را مخصوصاً در زمان بروز آن نشان می‌دهد. آنتی‌بادی‌های Anti-BP230 (BPAG1) نشانگر تشخیصی نسبتاً حساس و ویژه‌ای هستند، اما ارتباط خوبی با فعالیت بیماری ندارند.

با این که یافته‌های ایمونوفلورسانس در بیماران BP بارز هستند، اما نمی‌توان آن‌ها را تشخیصی در نظر گرفت. سایر بیماری‌های تاولی، مثل ضایعات بولوس در SLE، بارداری‌های پمفیگوئید (PG) و اپیدرمولیز بولوزا اکوئیزیتا (EBA) الگوهای مشابه فعالیت ایمنی دارند. درمان با سالین پوست را از تیغه‌ی شفاف جدا می‌کند: IgG بیماران BP غالباً به کناره‌ی اپیدرمال متصل می‌شود، در حالی که آنتی‌بادی‌های بیماران EBA تنها به سمت درمان می‌چسبند. همچنین پوست بیمار BP که با سالین درمان شده نشان می‌دهد که IgG در محیط زنده به سمت اپیدرمال پوست جدا شده اتصال می‌یابد.

پاتوژنز

میکروسکوپی ایمونوفلورسانس IgG را در تیغه شفاف غشای پایه نشان می‌دهد. آنتی‌ژن‌های هدف اجزای همی‌دسموزوم‌ها هستند. این‌ها محل اتصال اصلی سلول‌های بازال اپیدرم بوده و جایی است که پروتئین‌های سیتواسکلتال ار طریق غشای پلاسمایی به درم متصل می‌شوند. دو آنتی‌ژن غالب شناسایی شده هستند: پروتئین‌های 230-kDa و 180-kDa. این‌ها کلون و توالی‌یابی شده و مؤید وجود پروتئین‌های متمایزی هستند که به صورت یک کمپلکس در همی‌دسموزوم حضور دارند. آنتی‌ژن 230-kDa BP(BPAG1) یک پروتئین داخل‌سلولی با توالی همگون نسبت به دسموپلاکین I، یکی از اجزای خانواده‌ی پروتئینی پلاکت اتصالی چسبندگی، است. آنتی‌ژن 180-kDa BP(BPAG2) هم دامنه‌ی داخل‌سلولی و هم خارج‌سلولی دارد که توسط یک ناحیه‌ی خلال غشایی به هم متصل می‌شوند. قسمت خارج‌سلولی BPAG2 دامنه‌های کلاژنی و غیرکلاژنی داشته و کلاژن نوع XVII نام می‌گیرند. مطالعات نقشه‌گذاری اپی‌توپی BPAG2 یک اپی‌توپ با غالبیت ایمنی روی دامنه‌ی ارتباطی غیرکلاژنی خارج‌سلولی شناسایی کرده‌اند که توسط آنتی‌بادی‌های IgG در PG هم مورد هدف قرار می‌گیرد.

با این که بیماران مبتلا به پمفیگوئید تاولی آنتی‌بادی ضد BPAG1 و BPAG2 دارند، اما نقش پاتوژنیک این آنتی‌بادی‌ها نامشخص باقی مانده است. تخریب هدفمند ژن کدکننده‌ی BPAG1 موجب شکل‌گیری تاول یا ناهنجاری‌های چسبندگی اپیدرمال-درمال نمی‌شود. این یافته‌ها نشان می‌دهد که ممکن است آنتی‌بادی‌های anti-BPAG1 مستقیماً عملکرد BPAG1 را مهار نکنند، بلکه شاید پاسخ التهابی را در بولوس پمفیگوئید  شدت می‌بخشند. جالب توجه آن که حذف هدفمند ژن BPAG1 در موش‌ها موجب تخریب پیشرونده در عملکرد حرکتی و دژنراسیون عصبی حسی می‌شود. علاوه بر این، برخی قسمت‌های BP230 (BPAG1n1 و BPAG1n3) نقش مهمی در سازماندهی شبکه‌ی اسکلت سلولی ایفا می‌کنند.²⁶ این یافته‌ها مطالعات پیشینی را تکمیل می‌کنند که نشان می‌داد BP230(BPAG1) در عملکرد سیستم عصبی مرکزی انسان‌ها نقش دارد و شاید همین موضوع همپوشانی بین BP و بیماری‌های عصبی را توجیه نماید.²⁷

بیماران  BP (و PG) بر ضد بخش غیرکلاژنی و خارج‌سلولی BPAG2 آنتی‌بادی می‌سازند.²⁸ سطح سرمی اتوآنتی‌بادی‌های BPAG2 با فعالیت بیماری در بیماران BP ارتباط دارد. نکته‌ی جالب ماجرا اینجاست که بیماران مبتلا به فرم ارثی تاول پوستی (اپیدرمولیز بولوزای خوش‌خیم آتروفیک جنرالیزه) در BPAG2 جهش دارند که موجب اختلال عملکرد یا فقدان پروتئین می‌گردد.²⁹

در یک مدل جانوری پمفیگوئید تاولی، خرگوش‌ها برای تولید آنتی‌بادی ضد BPAG2 موشی ایمونیزه شدند. انتقال غیرفعال این IgG خرگوشی به نوزاد موش باعث ایجاد تاول، ارتشاح التهابی و رسوب مواد فعال از نظر ایمنی شد. در این مدل، فعالسازی کمپلمان، دگرانولیزاسیون ماست‌سل و ارتشاح نوتروفیلی در تشکیل تاول حائز اهمیت شناخته شد.

فعالسازی کمپلمان و سایر واسطه‌گرهای خارج‌سلولی هم در پاتوژنز ضایعات پوستی BP نشان داده شده است.کمپلمان و اجزای نهایی آبشار کمپلمانی در پوست بیماران بولوس پمفیگوئید  دیده می‌شود. ضایعات ابتدایی در این بیماران حاوی پروتئین‌های گرانول ائوزینوفیلی و ژلاتیناز مشتق از ائوزینوفیل است که نقش ابتدایی ائوزینوفیل‌ها را در ایجاد ضایعه مطرح می‌سازد. روی هم رفته، این یافته پیشنهاد دارند که اتوآنتی‌بادی IgG بیشتر از همه به BPAG2 متصل شده و باعث فعالسازی کمپلمان و تولید موضعی سیتوکین می‌گردد. با این کار ائوزینوفیل و نوتروفیل‌ها جذب شده و آنزیم‌هایی ترشح می‌کنند که منجر به تشکیل تاول می‌شود. آنتی‌بادی‌های IgE ضد BPAG2 نیز در سرم بیماران مبتلا به BP پیدا شده و در ضایعات اولیه‌ی آن، ایجاد ارتشاح ائوزینوفیلیک و دژنراسیون غشای پایه نشان داده شده است.³⁰

عوامل القاکننده‌ی ایجاد اتوآنتی‌بادی در بیماران BP شناسایی نشده‌اند. سلول‌های T این بیماران در محیط آزمایشگاهی به ناحیه‌ی خارج‌سلولی BPAG2 پاسخ می‌دهند؛ این واکنش‌پذیری توسط HLA-DQB1*03:01 محدود شده است. افرادی با HLA-DQB1*03:01 نرمال واکنش‌پذیری مشابهی از سلول T نشان داده اما تنها سیتوکین‌های T کمکی-1 (Th1-type) تولید می‌نمایند، در حالی که سلول‌های T بیماران BP هر دو نوع سیتوکین‌های Th1-type و Th2-type را ترشح می‌کنند. این یعنی شاید توانایی ازدیاد پاسخ‌های الگوی Th2 ضد آنتی‌ژن(های) BP به صورت حیاتی حائز اهمیت باشد.

درمان

درمان اصلی بولوس پمفیگوئید  گلوکوکورتیکوئید سیستمیک است: بیشتر بیماران سریعاً به پردنیزون (0.5–2.0 mg/kg/day) پاسخ می‌دهند، اما شروع پردنیزون با دوز >0.75 mg/ kg/day هیچ سودی ندارد. بعضی از اوقات بیماری خفیف یا لوکالیزه را می‌توان با کورتیتروئید موضعی قوی مدیریت کرد (مورد تأیید کارآزمایی‌های کنترل شده قرار گرفته است).31

با توقف شکل‌گیری تاول جدید و شروع التیام، می‌توان از مقدار استروئید سیستمیک کاست. سرعت این کاهش بستگی به شدت بیماری اولیه‌ی و هر گونه شعله‌ور شدن دوباره‌ی آن دارد. اکثر بیماران در طول 6-18 ماه قادر به توقف کلی استروئید سیستمیک هستند، اما عود فعالیت بیماری ناشایع نیست. شعله‌ور شدن بیماری را بایستی با حداقل دوز ممکن استروئید سیستمیک مدیریت کرد؛ بعضی وقت‌ها کورتیتروئید موضعی هم کافی است. معمولاً، پمفیگوئید تاولی خود محدود شونده بوده، 1.5 تا 5 سال به طول می‌انجامد و به گلوکوکورتیکوئید سیستمیک پاسخ فوری می‌دهد.³¹

تعداد اندکی از بیماران به گلوکوکورتیکوئید سیستمیک دوز-بالا دراز مدت نیاز پیدا می‌کنند. در این افراد، اضافه کردن آزاتیوپرین، سیکلوفسفامید یا متوترکسات اغلب اجازه‌ی کاهش یا قطع مصرف استروئید سیستمیک را می‌دهد اما اطلاعات در مورد این که کدام یک از این داروها نگهدارنده‌ی استروئید بهتری هستند، محدود است.³¹ سایر درمان‌های اجوانت ثابت نشده که ممکن است به بعضی از بیماران کمک نماید، شامل داپسون، سیکلوسپورین و ریتوکسیماب می‌شود. گزینه‌های ترجیحی ما برای درمان اضافی آزاتیوپرین (1–2 mg/kg/day) یا مایکوفنولات موفتیل (1000–2000 mg/day) است.³²

مرور جدیدی درباره‌ی IVIG برای BP به این نتیجه رسید که 70% بیماران مقداری بهبودی تجربه می‌کنند اما در مابقی آن‌ها هیچ سود بالینی وجود ندارد. IVIG 2 g/kg در طی 5 روز در بازه‌ی ماهانه به مدت 3 ماه به طور متداول استفاده می‌شود؛ معمولاً برای پیشگیری از عود، بیشتر از یک چرخه مورد نیاز است. در بعضی از بیماران، IVIG اثرات نگهدارنده‌ی استروئید نشان می‌دهد. IVIG دوز-پایین یا تنها یک بار انفوزیون اثربخشی ندارد.

ریتوکسیماب سلول‌های BCD20+ را از طریق سمیت سلولی وابسته به کمپلمان و وابسته به آنتی‌بادی، و همچنین با روش القای تغییرات ساختاری و آپوپتوز پاکسازی می‌کند. سلول‌های B مورد هدف به مدت 6-12 ماه از گردش خون غایب می‌مانند. چندین گروه با استفاده از ریتوکسیماب برای پمفیگوس اعلام موفقیت کرده‌اند، اما این روش در درمان پمفیگوئید تاولی به موفقیت محدود دست پیدا کرده است.³³

یک کارآزمایی بدون طبقه‌بندی اطلاعات سودمندی anti-IgE (امالیزوماب) را در 5 تا از 6 بیمار، البته با درجات مختلفی از موفقیت، نشان داد.³⁴

 

منبع مطلب: https://virtualdr.ir/67208-how-long-does-a-sunburn-take-to-heal/

 

مشاوره های شخصی دکتر هومن سیدی بیماران ,نشان ,bpag2 ,بیماری ,تاول ,پوست ,بیماران مبتلا ,نشان می‌دهد ,فعالیت بیماری ,استروئید سیستمیک ,نشان داده ,بیماران مبتلا به پمفیگوئید منبع